http://dx.doi.org/10.35381/s.v.v6i3.2274
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma x
X-linked adrenoleukodystrophy
Juan Alberto Viteri-Rodríguez
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua
Ecuador
https://orcid.org/0000-0002-2463-7036
Mauricio Fernando Enrriquez-Grijalva
ma.mauriciofeg83@uniandes.edu.ec
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua
Ecuador
https://orcid.org/0000-0002-2654-6664
María Paz Sacancela-Gabilanes
ma.mariapsg43@uniandes.edu.ec
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua
Ecuador
https://orcid.org/0000-0003-1711-6563
Jenifer Alexandra Vasconez-Nina
ma.jeniferavn01@uniandes.edu.ec
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua
Ecuador
https://orcid.org/0000-0003-2228-5919
Recibido: 15 de junio 2022
Revisado: 10 de agosto 2022
Aprobado: ‘15 de septiembre 2022
Publicado: 01 de octubre 2022
RESUMEN
Objetivo: Analizar Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma x. Método: En esta investigación se
realizó una búsqueda de información actualizada en bases de datos electrónicos
como Scielo, PubMed, Biblioteca virtual de la salud, Google Académico entre
otros. Resultados y
conclusiones: La Adrenoleucodistrofia, si bien es una entidad rara,
debe ser considerada dentro de los diagnósticos diferenciales en el contexto de
pacientes adultos con síndromes neurológicos crónicos progresivos o recurrentes,
principalmente mielopatías sin causa clara y en especial cuando existe
asociación con insuficiencia suprarrenal o existe algún antecedente familiar.En
definitiva, la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X presenta una
disfunción mitocondrial clave en el inicio de la cascada patológica, aunque
esté clasificada dentro del grupo de las enfermedades peroxisomales.
Descriptores: Adrenoleucodistrofia; cromosoma
X; insuficiencia suprarrenal. (Fuente: DeCS).
ABSTRACT
Objective: To analyze X-linked Adrenoleukodystrophy.
Method: In this research, a search for updated information was carried out in
electronic databases such as Scielo, PubMed, Virtual Health Library, Google
Scholar, among others. Results and
conclusions: Adrenoleukodystrophy, although it is a rare entity, should be
considered within the differential diagnoses in the context of adult patients
with progressive or recurrent chronic neurological syndromes, mainly
myelopathies without a clear cause and especially when there is an association
with adrenal insufficiency. or there is some family history. In short, X-linked
adrenoleukodystrophy presents a key mitochondrial dysfunction at the beginning
of the pathological cascade, although it is classified within the group of peroxisomal
diseases.
Descriptors: Adrenoleukodystrophy; X chromosome; adrenal insufficiency. (Source: DeCS).
INTRODUCCIÓN
La Adrenoleucodistrofia ligada al
X (ALD-X) es el más común de los trastornos peroxisomales. Se trata de un
trastorno metabólico caracterizado por una alteración desmielinizante
peroxisomal, que conduce a una acumulación anormal en el plasma y en los
tejidos de ácidos grasos saturados de cadena muy larga (AGSCML) 1. Presenta una incidencia en torno
a 1/17 000-20 000 recién nacidos varones y es responsable de hasta el 10% de
los casos de insuficiencia suprarrenal (ISR) en varones 2.
La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) fue descripta por primera vez por
Siemerling y Creutzfeldt en 1923, y
se llamó enfermedad de Addison-Schilder. El mecanismo de herencia recesivo
ligado al cromosoma X había sido propuesto por Fanconi en 1963. Blaw propuso el nombre de adrenoleucodistrofia en 1970,
el que fue generalmente aceptado;
posteriormente, en 1975, Schaumburg y colaboradores presentaron una revisión de aspectos clínicos y
patológicos de 49 casos publicados
hasta entonces y 17 casos nuevos 3.
La ALD-X es un trastorno genéticamente determinado, ligado
al cromosoma X, recesivo. La base
bioquímica está en un defecto en la beta oxidación peroxisomal de los ácidos
grasos saturados de cadena muy
larga (AGSCML) mayores de 22 carbonos. La incapacidad de metabolización de
AGSCML favorecería la acumulación
anormal a nivel hístico. En el sistema nervioso central, al integrarse a los lípidos
complejos que forman la mielina, se iniciaría un proceso de
desestabilización con desmielinización y degeneración, las que se cree que
involucran reacciones inmunológicas.
En la corteza suprarrenal, los AGSCML son mal sustrato para hidrolasas y su
acúmulo lleva a disfunción y muerte
celular, con la consiguiente disminución de la producción
de esteroides activos 4.
La ALD ligada al X ocurre cuando la mielina, o la
sustancia grasa protectora que rodea las células nerviosas, se descompone. Es
el resultado de una mutación de un gen específico, ABCD1. Los niños con ALD a
menudo empiezan la vida sanos, pero pueden desarrollar insuficiencia
suprarrenal e inflamación cerebral a lo largo de su vida. El monitoreo y
tratamiento temprano para ALD es esencial, ya que muchos síntomas son tratables
si se detectan a tiempo.
En la medida
en la que la enfermedad progresa aparecen nuevos déficits neurológicos, como
apraxia, astereognosia, alteración auditiva, disminución de la agudeza visual, hemiparesia
5. La mayoría de niños La mayoría tiene insuficiencia suprarrenal y
algunos tienen la característica piel hiperpigmentada por acumulación de
hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Es notoria la rápida progresión con
discapacidad severa al medio año y 2 años y muerte entre 5 y 10 años del
diagnóstico 6.
El perfil anormal de AGSCML en sangre es el análisis más
frecuentemente usado con fines diagnósticos. Estos AGSCML se llenan en la zona fascicular y a nivel cerebral. El
aumento de estos es diagnóstico. Su forma clásica infantil conlleva un deterioro
neurológico progresivo que aboca a un estado vegetativo 7. La tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia
nuclear magnética (RNM), ponen en evidencia el compromiso característico de la sustancia blanca.
Actualmente, no existe un
tratamiento curativo definitivo. La restricción en la dieta de los AGCML no
resulta eficaz, ya que, hoy en día, es conocido que persiste la síntesis
endógena. Los pacientes sin clínica neurológica reciben tratamiento con aceite
de Lorenzo (mezcla de glicerol trioleato -GTO- y glicerol trierucato -GTE-),
que parece que puede retrasar la progresión de la enfermedad al reducir la
síntesis de AGCML por la inhibición competitiva de la enzima responsable de la
elongación de los ácidos grasos saturados. Sin embargo, resulta ineficaz para
detener el proceso clínico en formas moderadas y graves, y se utiliza como
tratamiento preventivo. El aceite de Lorenzo no detiene la progresión de la
enfermedad cerebral una vez que se ha iniciado la desmielinización del cerebro 8 9. Además, se cree que factores del sistema inmune podrían
intervenir en la patogenia de las lesiones cerebrales, por lo que el trasplante
de medula ósea y la terapia génica de células madre de progenitores
hematopoyéticos se perfila como el tratamiento de elección para la afectación
cerebral precoz y permite estabilizar o remitir las lesiones cerebrales de
desmielinización en etapas tempranas, sin ser eficaz en fases avanzadas 10.
METODOS
En esta
investigación se realizó una búsqueda de información actualizada en bases de
datos electrónicos como Scielo, PubMed,
Biblioteca virtual de la salud, Google Académico entre otros, teniendo en
cuenta artículos científicos de relevancia médica dentro de la comunidad
científica; utilizando como criterios de búsqueda “Adrenoleucodistrofia ligada
al cromosoma X”, “insuficiencia suprarrenal” “desmielinización”, “los ácidos grasos saturados de
cadena muy larga (AGSCML)” con un
período de búsqueda entre 2019 y 2022, sin embargo, se admitieron algunas
publicaciones clásicas en la literatura médica debido asu relevancia para la
revisión. La selección de las
publicaciones se dio ya que revisten importancia en el estudio del desorden
genético y también porque representan una información actualizada y de
investigación científica seria. Las publicaciones que se excluyeron se deben a
que se encuentran un poco desactualizadas en el tiempo. 15 documentos
cumplieron estos criterios por lo que fueron tomados en cuenta para esta
revisión bibliografía, en idiomas inglés y español.
RESULTADOS
La adrenoleucodistrofia ligada al X (X-ALD) es un desorden
neurometabólico letal caracterizado por una desmielinización cerebral o
degeneración axonal en la médula espinal, insuficiencia adrenal y acumulación
de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), principalmente C26:0. Esta
acumulación se observa sobretodo en el sistema nervioso central, en las
glándulas adrenales y en plasma.
La enfermedad se produce como
consecuencia de mutaciones en el gen ABCD1 que provocan la pérdida de función
de la proteína ALD, la cual participa en el transporte de AGCML al interior del
peroxisoma, donde se degradan por b-oxidación.
Los resultados presentados en los estudios de
esta enfermedad indican que la acumulación de C26:0 es tóxica y produce estrés
oxidativo, alteración temprana que subyace a la neurodegeneración en X-ALD.
Además, muestran que la ausencia de la proteína ALD correlaciona con una
defensa antioxidante deficiente. El estudio
indica que el exceso de C26:0 dificulta la fosforilación oxidativa mitocondrial
y da lugar a la producción de especies reactivas de oxígeno a través de los complejos
de la cadena de transporte de electrones en los fibroblastos de pacientes con
X-ALD. Esto
correlaciona con una actividad fosforilativa alterada del complejo V-ATP
sintasa, tal y como revelan los ensayos de respirometría de alta resolución
realizadas en secciones de
médula espinal de ratones. Además, hemos identificado una notoria oxidación en
subunidades claves del sistema de fosforilación oxidativa de la mitocondria de
dicho tejido en estadios presintomáticos. Asimismo, el exceso de C26:0 provoca oxidación
del ADN mitocondrial en fibroblastos de los seres humanos, problema que también
se observa en muestras cerebrales de pacientes. En conjunto, los resultados
muestran algunos mecanismos complejos por los cuales el exceso de ácidos grasos
dirigidos a los peroxisomas activa un proceso de lesión oxidativa de la
mitocondria, dando lugar a una disfunción multifacética en dicho orgánulo.
Estos datos son relevantes para la gestión diaria de los pacientes mientras se
descubren nuevas terapias para X-ALD.
Asimismo, se demuestra que
los antioxidantes N-acetil-cisteína, a-tocopherol y ácido lipoico disminuyen la
producción de radicales libres inducidos por C26:0 en fibroblastos humanos. De
la misma manera, se constata que la combinación de estos tres antioxidantes in
vivo normaliza las lesiones oxidativas y detiene la degeneración axonal en la
médula espinal del ratón X-ALD, así como las alteraciones locomotoras
observadas en los test de comportamiento de dichos ratones. Estos resultados
evidencian la relevancia del estrés oxidativo en la fisiopatogénesis de la
enfermedad y son la prueba de concepto que ha permitido el inicio de un ensayo
clínico en pacientes X-ALD Además, el uso de los fibroblastos de pacientes
X-ALD como modelo celular de la enfermedad ha permitido conocer los mecanismos
moleculares por los cuales la acumulación de C26:0 y el estrés oxidativo
comprometen la viabilidad celular. Con ello se han revelado nuevas dianas
terapéuticas para X-ALD y se han caracterizado los eventos que indican disfunción
mitocondrial. Estos eventos son i) la cadena de transporte de electrones como
principal fuente de ROS, ii) la ineficiencia del sistema OXPHOS como
responsable de la deficiencia energética, y iii) la abertura del poro de la
permeabilidad transitoria mitocondrial, como mecanismo molecular que conduce a
la muerte celular.
La adrenoleucodistrofia
ligada al cromosoma X (X-ALD) es una grave enfermedad neurodegenerativa
hereditaria, caracterizada por insuficiencia adrenal y daño gradual en el
sistema nervioso. La pérdida de función del transportador peroxisomal de ácidos
grasos ABCD1 provoca la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en
órganos diana y plasma, debido a cambios en el gen que lo codifica. El
tratamiento con una combinación de antioxidantes previene la degeneración
axonal y las alteraciones locomotoras observadas en el modelo animal para
X-ALD, obteniendo así la prueba de concepto de que el estrés oxidativo
contribuye a la degeneración axonal.
Evidencias recientes demuestran que el fallo metabólico y la abertura del poro
de transición de la permeabilidad mitocondrial orquestada por la ciclofilina D
subyace a la degeneración axonal inducida por el estrés oxidativo. Por ello, la
ciclofilina D puede ser útil como diana terapéutica para tratar la X-ALD, así
como otras enfermedades neurodegenerativas y no neurodegenerativas dependientes
de ciclofilina D.
CONCLUSIONES
En conclusión, es de vital importancia recabar una
detallada información genealógica y efectuar la evaluación clínica, neuroimagenológica y/o bioquímica de los
individuos en situación de riesgo, para poder clasificarlos y brindar en cada situación particular el
asesoramiento genético adecuado.
La
Adrenoleucodistrofia, si bien es una entidad rara, debe ser considerada dentro
de los diagnósticos diferenciales en el contexto de pacientes adultos con
síndromes neurológicos crónicos progresivos o recurrentes, principalmente
mielopatías sin causa clara y en especial cuando existe asociación con
insuficiencia suprarrenal o existe algún antecedente familiar.
En definitiva, la adrenoleucodistrofia ligada al
cromosoma X presenta una disfunción mitocondrial clave en el inicio de la
cascada patológica, aunque esté clasificada dentro del grupo de las
enfermedades peroxisomales. La ADLX es la enfermedad peroxisomal más frecuente,
de presentación clínica variable,
Las posibilidades terapéuticas hoy en día son escasas, y la evidencia con los
tratamientos específicos disponibles en adultos es insuficiente. Sin embargo,
la posibilidad de tener un diagnóstico traería beneficios, evitando estudios
innecesarios, alejando la incertidumbre diagnóstica por parte del médico y del
paciente y determinando un pronóstico de la enfermedad a mediano y largo plazo.
Los autores declaran
que no tienen conflicto de interés en la publicación de este artículo.
No monetario.
AGRADECIMIENTO.
A la Universidad Regional
Autónoma de los Andes; por impulsar el desarrollo de la investigación.
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2022 por los autores. Este artículo es de
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