http://dx.doi.org/10.35381/s.v.v6i3.2272
Talasemia como una condición molecular y genética frecuente
Thalassemia as a common molecular
and genetic condition
María José Guzmán-Chango
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua
Ecuador
https://orcid.org/0000-0001-9180-241X
Fernanda Latorre-Barragán
ua.marialatorre@uniandes.edu.ec
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua
Ecuador
https://orcid.org/0000-0002-9280-705X
Recibido: 15 de junio 2022
Revisado: 10 de agosto 2022
Aprobado: ‘15 de septiembre 2022
Publicado: 01 de octubre 2022
RESUMEN
Objetivo: Dilucidar como las mutaciones en el
genotipo se asocian a la intensidad de las manifestaciones clínicas de las
talasemias. Método: El levantamiento de la
información se realizó usando las bases de datos SciELO, Scopus y Google
Académico. De los 31 artículos publicados y libros disponibles, entre el año
2017 y 2022. Resultados y
conclusiones: Basado en nuestra revisión
literaria hemos podido concluir que la intensidad de las manifestaciones
clínicas depende de que mutación se exprese, y que las variantes clínicas se
relacionan con los defectos moleculares subyacentes. En el contexto genético se
han descrito varios trastornos que han despertado el interés científico, uno de
ellos son las talasemias, que han demostrado ser una patología con alta
incidencia y grave desarrollo clínico; dentro de su clasificación, la
betatalasemia se ha descrito como la presentación más grave.
Descriptores: Talasemia; anemia; hemoglobinopatía. (Fuente: DeCS).
ABSTRACT
Objective: To elucidate how mutations in the genotype
are associated with the intensity of the clinical manifestations of
thalassemias. Method: The
information was collected using the SciELO, Scopus and Google Scholar
databases. Of the 31 published articles and available books, between 2017 and
2022. Results and conclusions: Based
on our literature review, we have been able to conclude that the intensity of
the clinical manifestations depends on which mutation is expressed, and that
the clinical variants are related to the underlying molecular defects. In the
genetic context, several disorders have been described that have aroused
scientific interest, one of them is the thalassemias, which have been shown to
be a pathology with a high incidence and serious clinical development; within
its classification, beta-thalassemia has been described as the most severe
presentation.
Descriptors: Thalassemia; anemia; hemoglobinopathy.
(Source: DeCS).
INTRODUCCIÓN
La incidencia en
hemoglobinopatías ha ido en aumento los últimos años, su componente genético
podría condicionar el cuadro clínico de cada paciente, así como su pronóstico.
La generación de información actualizada sobre la variabilidad de la clínica en
dependencia del componente genético presente, aportaría de manera significativa
al diagnóstico temprano y oportuno de este tipo de trastornos, mejorando la
calidad de vida de la población que los padece.
La hemoglobina en términos
celulares y moleculares es una hemoproteína tetramérica transportadora de
oxígeno, que consta de cuatro subunidades o cadenas de globina iguales dos a
dos. Cada una de estas cadenas posee un grupo hemo con un átomo de hierro
central en forma ferrosa, a través del cual cada subunidad es capaz de fijar
una molécula de oxígeno. Existen seis tipos de cadenas globina humana, de estas
la combinación dos a dos de la globina tipo α y β, se forman de diferentes
hemoglobinas, en periodos embrionarios, fetal, neonatal y adulto. Esta proteína
es la encargada de transportar el 100% del oxígeno desde los pulmones a los
tejidos y del 25% del dióxido de carbono desde los tejidos a los pulmones 1 2.
Los trastornos hereditarios de la
molécula de hemoglobina son afectaciones genéticas de gran importancia clínica
y de prevalencia muy común. Estos defectos en la estructura de los genes que
codifican para las cadenas de globina, podrían determinar una alteración en la
cantidad de globina sintetizada y/o en la estructura primaria de la misma. En
este punto se identifican diferentes tipos de trastornos generales, por una
parte, existen aquellas en las cuales la mutación interfiere con la cantidad de
proteína producida conocidas como talasemias. Por otro lado, las
hemoglobinopatías estructurales resultan en un cambio estructural de la
molécula de hemoglobina, desencadenando una producción de hemoglobinas
anómalas. Entre las afectaciones también se encuentran los síndromes de
sobreexpresión, en donde el defecto determina la síntesis en cantidad aumentada
de una cadena con estructura primaria normal. Si bien esta clasificación
general menciona tres trastornos principales, este trabajo investigativo se
enfoca en las talasemias, por su incidencia y gravedad del cuadro clínico que
condiciona la estabilidad del paciente 2 3.
Las talasemias se definen como un
grupo heterogéneo de anemias hereditarias, producidas por la disminución de la
síntesis de una o varias cadenas de globina, como producto de las mutaciones de
los genes que codifican dichas cadenas, resumiéndose en una alteración
cuantitativa. Existen varios fenotipos descritos que reciben su nombre en
dependencia de la cadena afectada, siendo los más destacados la α y la β. En
esta condición el equilibrio entre cadenas de globina α y β se rompe, por la
producción defectuosa de una de las cadenas. La reducción de una de las cadenas
dentro del glóbulo rojo provoca una acumulación de la cadena que se produce
normalmente que no encuentra la cantidad equivalente de su combinación y así
ensamblar el heterotetrámero normal 1 3.
Con la síntesis
reducida de β-globina, la producción de HbA es menor, por su parte, las cadenas
α sobrantes no unidas forman agregados muy inestables que dañan la membrana
células, dando como resultado la destrucción de los precursores de la médula y
al secuestro esplénico de los eritrocitos maduros. A partir de esta alteración
se desarrolla la clínica del trastorno, en la α-talasemia la sintomatología
puede ser intrauterina; mientras que la β-talasemia se caracteriza por una
anemia grave transfusión-dependiente. Los primero sintomas manifiestos son
retraso en el crecimiento, palidez cutánea, ictericia y colelitiasis, mismos
que son secundarios a la hemólisis crónica. En el tratamiento se describen dos
posibilidades, del cuadro sintomático se procede con una corrección de la
anemia y de las diferentes complicaciones, mientras que la forma asintomática
no requiere tratamiento 1 4.
Si bien las
talasemias son trastornos hereditarios de la molécula de hemoglobina, existen
hemoglobinopatías que tienen diferente mecanismo fisiopatológico. Las
talasemias son padecimientos cuantitativos, mientras que las hemoglobinopatías
son variantes estructurales anómalas de la hemoglobina, alteraciones
cualitativas, la más reconocida es la anemia drepanocítica. Ambas alteraciones
comparten características de una anemia hemolítica en grados variables y
complicaciones relacionadas con la transfusión; difieren en su fisiopatología,
cuadro clínico y tratamiento 5.
La prevención podría reducir su
prevalencia, sin embargo, es poco común, esta es la razón por la cual se busca
enfatizar en los métodos diagnósticos. El diagnóstico de sospecha se basará en
la clínica, el examen físico, los datos hematimétricos y la morfología del
frotis sanguíneo periférico. El tamizaje neonatal si bien es una forma
diagnostica muy útil en otros trastornos, en este contexto no es de gran
beneficio. Si se solicita un cribado neonatal, sobre todo en las enfermedades
de células falciformes, ayudaría a la identificación de casos de talasemia,
utilizando técnicas de laboratorio, principalmente cromatografía liquida de
alta presión. La microcitosis y la hipocromía se consideran como marcadores
diagnósticos, mismos que se correlaciona con el grado de disminución de la
síntesis de la cadena afectada 1 3.
Dada la incidencia las talasemias
y su impacto en la calidad de vida de los pacientes que las padecen, esta
revisión científica está enfocada en dilucidar como las mutaciones en el
genotipo se asocian a la intensidad de las manifestaciones clínicas de las
talasemias. Además, estudiar la relación entre las variantes clínicas de este
trastorno y los defectos moleculares subyacentes.
MÉTODOS
El levantamiento de la
información se realizó usando las bases de datos SciELO, Scopus y Google
Académico. De los 31 artículos publicados y libros disponibles, entre el año
2017 y 2022, utilizando como criterios de búsqueda “Talasemia” “Anemia” “Bases
moleculares talasemia” “Genética talasemia”. Se analizaron 16 documentos entre
publicaciones científicas y libros, en idiomas inglés y español, que estuvieron
relacionados con las talasemias, su clasificación y variantes clínicas, así
como las bases moleculares y genéticas de este trastorno.
RESULTADOS
Las talasemias son definidas como
un déficit en la producción de hemoglobina, proteína que se encuentra en los
glóbulos rojos, encargada de transportar oxígeno. Conocidas como un grupo de
padecimientos cuantitativos con carácter genético, posicionadas entre las más
graves y frecuentes 3 5 6.
La síntesis normal de
la hemoglobina está controlada por dos grupos de genes ubicados en el cromosoma
16 en el caso de la globina α y otro en el cromosoma 11 para la globina β. Los
genes en estos grupos se disponen a lo largo del cromosoma en el orden en que
se expresan para producir los diferentes tetrámeros de hemoglobina durante la
etapa embrionaria, fetal y postnatal. El defecto genético va a determinar que a
partir de ese gen defectuoso se sintetice una cantidad nula o disminuida de la
cadena de globina correspondiente, esta síntesis defectuosa origina distintas
formas patológicas 2 7.
Su fisiopatología se
determina principalmente por la gravedad de la anemia y el grado de
desequilibrio entre las cadenas de globina α y β. La cadena que no tiene
alterada su producción no puede unirse con la cadena deficitaria, lo que hace
que formen tetrámeros de cadenas libres que precipitarán en el interior de la
célula. Aquí se produce una interacción con la membrana, produciendo su desestructuración
que desencadena en apoptosis celular precoz en la medula ósea o en sangre
periférica, debido a que favorece el aclaramiento del eritrocito maduro en el
sistema mononuclear fagocítico 1.
Al disminuir la
síntesis de las cadenas de globina, se produce hemoglobinación defectuosa,
condicionando la existencia de microcitosis, que se define como la disminución
del volumen corpuscular medio, e hipocromía, que es la disminución de la
concentración de hemoglobina corpuscular media 1.
Existen varios fenotipos de
talasemia, sin embargo, la variante α y β son de mayor relevancia clínica por
sus manifestaciones y gravedad. La intensidad del cuadro clínico podría
depender de la heterogeneidad de las mutaciones que provocan de talasemia,
además de que las variantes clínicas podrían tener una relación con los
defectos moleculares subyacentes descritos.
En la α-talasemia se encuentran
cuatro cuadros clínicos: silente, portador, enfermedad con hemoglobina H e
hidropesía fetal. El cuadro silente es heterocigoto para un genotipo α+. En el
caso del portador es heterocigota para genotipo α0 u homocigota para
dos genotipos α+. La enfermedad con hemoglobina H es doble heterocigoto para un
genotipo α+ y un genotipo α0. Por otra parte, la hidropesía fetal es
homocigota para dos genotipos α0. Esta variante es frecuentemente
delecional, por lo que estos cuadros clínicos se correlacionan con la pérdida
de 1, 2, 3 o 4 genes de cadena α. Las formas mutacionales son menos frecuentes,
estas en general son un poco más severas porque el sistema proteolítico debe
degradar las cadenas β excedentes y las cadenas α anómalas 1.
Se registran tres cuadros
clínicos de β-talasemia: menor, intermedia y mayor. La menor se caracteriza por
ser siempre heterocigota para genotipos β+ o β0. Por su parte, la
intermedia puede ser homocigota para el genotipo β+, doble heterocigota para
genotipos β+ o β0 y triple alfa, este último es el más común.
Raramente se encuentran heterocigota para β0 por mutaciones en el
tercer exón, lo que se conoce como talasemias dominantes. Finalmente, la mayor
es homocigota para genotipos β0 o doble heterocigota para genotipos
β0 y β+. No es común que los pacientes presentes cuadros límites
entre mayor e intermedia, entre intermedia y menor, o entre menor y normal;
estos cuadros clínicos son difíciles de definir 2.
Alfatalasemia
Definida como un desorden
hereditario autosómico recesivo que se caracteriza por una reducción en las
cadenas de globina de la hemoglobina, esto produce anemia microcítica
hipocrómica con fenotipo clínico variable 2.
Su componente genético y base
molecular indica que los genes que codifican para las cadenas α están
duplicadas, mientras que los genes de las cadenas β están codificados por un
locus simple. En el individuo sano, las cadenas α se encuentran sintetizadas
por cuatro genes α con gran homología de secuencia; este genotipo se denomina
α2α1/α2α1 o αα/αα, en donde los cuatro
genes son funcionales 8 9.
Más
de 120 mutaciones han sido identificadas; entre estas las alteraciones más
frecuentes son las deleciones de uno o ambos genes del cromosoma. Las
mutaciones puntuales en regiones críticas de α2 o α1 se denominan mutaciones no
delecionales o ND, estas se asocian a fenotipos clínicos más severos, pero son
menos frecuentes
Si la mutación anula la expresión
de ambos genes α de un cromosoma, hablamos de α0 talasemia y cuando
se anula la expresión de un solo gen alfa en homocigosis o heterocigosis, es una
α+ talasemia. En base a este antecedente podemos clasificar a los genotipos en
función del número de genes afectados y su posición en el mismo cromosoma o
cromosoma homologo 9.
La α+-talasemia
delecional se caracteriza por que la elevada homología en los genes α1 y α2
pueden producir deleciones durante la recombinación homóloga de estos genes.
Estas deleciones causan la pérdida de genes α2, mientras que la α+-talasemia en
heterocigosis se da si hay perdida de dos genes α2 en trans, es decir cada gen
α2 en un cromosoma homólogo 9.
En
caso de la α+-talasemia no delecional se producen mutaciones puntuales,
inserciones o deleciones de nucleótidos que afectan regiones críticas de la
expresión de los genes α. Son menos frecuentes que las grandes deleciones, pero
estas producen una menor expresión de cadenas α. Afectan a la estabilidad de
las cadenas o de su ARN mensajero, desencadenando una clínica más severa, sobre
todo los que afectan a α2, ya que este gen es el que más se expresa en
condiciones normales 9.
La α0-talasemia
delecional en heterocigosis afecta ambos genes α2 y α1, total o parcialmente en
cis, es decir en el mismo cromosoma, lo que implica una ausencia de expresión
de ambas cadenas α por el alelo implicado 9.
Finalmente,
la α0-talasemia delecional en homocigosis se caracteriza si hay
ausencia de expresión de cadenas α y es incompatible con la vida, debido a que
las cadenas α forman parte de las hemoglobinas predominantes en el periodo
embrionario, fetal, neonatal y adulto. Esta condición lleva a la muerte fetal
intrauterina entre las 23-38 semanas o a los pocos días del nacimiento,
denominado hidropesía fetal con Hb de Bart. Además, es capaz de provocar
complicaciones en la embarazada como la anemia severa, preeclampsia y
polihidramnios 9.
Los pacientes
que presentan estas alteraciones cursan por un cuadro en donde la hemoglobina
corpuscular media y el volumen corpuscular medio están discretamente reducidos
o dentro del límite inferior de normalidad, condiciones clínicamente silentes.
Si existen tres genes α delecionados, la síntesis de la cadena α está muy
disminuida, cursando por una anemia moderada o enfermedad de la Hb H, sin
embargo, existen determinados genotipos que cursan por cuadros clínicos más
severos 9.
La
enfermedad de la Hb H, es una condición clínica que se presenta en los
individuos dobles heterocigotos con deleción de α0 en un cromosoma y
una α+ en el cromosoma homólogo. Esta enfermedad se caracteriza por cursar por
anemia moderada y hemoglobina corpuscular media y volumen corpuscular medio
marcadamente disminuidos. Esto último desencadena una condición en la que
existe un exceso de cadenas β libres que no pueden interaccionar con cadenas α.
Este exceso produce la formación de tetrámeros β, denominados Hb H, mismo que
durante el periodo neonatal reciben el nombre de Hb H Bart. Estos tienen una
elevada afinidad por el oxígeno y son muy inestables, precipitando y formando
cuerpos de inclusión en los hematíes desencadenando diversos grados de anemia
hemolítica 2 9 10.
Los
pacientes que cursan por este proceso patológico no suelen requerir
transfusiones y a menudo presentan esplenomegalia que se puede complicar con un
hiperesplenismo. La ictericia puede aparecer en diversos grados y los niños
pueden presentar retardo en el crecimiento 9 10.
Por su
parte, la hidropesía fetal con Hb de Bart se expresa por la presencia de dos
mutaciones α0 que es letal intrauterino o a los pocos días del
nacimiento. Ahí radica la importancia de identificar a los portadores de
mutaciones en los progenitores que puedan producir este genotipo 2 9 11.
CONCLUSIÓN
En la presente revisión
bibliográfica se exploró la dependencia que presenta la intensidad de las
manifestaciones clínicas con la mutación causante de la talasemia, además de
como las variantes clínicas están relacionadas con los defectos moleculares
subyacentes, basado en nuestra revisión literaria hemos podido concluir que la
intensidad de las manifestaciones clínicas depende de que mutación se exprese,
y que las variantes clínicas se relacionan con los defectos moleculares
subyacentes.
En el contexto genético se han
descrito varios trastornos que han despertado el interés científico, uno de
ellos son las talasemias, que han demostrado ser una patología con alta
incidencia y grave desarrollo clínico; dentro de su clasificación, la
betatalasemia se ha descrito como la presentación más grave.
Es esencial comprender como su
cuadro clínico se intensifica según la mutación, y la relación que hay entre
las variantes clínicas con los defectos moleculares subyacentes. A nivel
global, esto contribuye directamente al correcto diagnóstico y tratamiento del
paciente mejorando así su pronóstico y control. En la fisiopatología de las
talasemias participan las cadenas de globina, mismas que se ven afectadas por
un gen defectuoso que disminuye su síntesis o inhibe completamente,
desencadenando una clínica principalmente caracterizada por la anemia, misma
que podría verse agraviaba en dependencia de si la cadena alfa o beta se ven
afectadas, lo que explicaría la asociación entre la intensidad clínica y la
mutación causante.
Esto sumado a la limitada
información disponible en la literatura actual, ha hecho que la comunidad
científica intensifique el trabajo investigativo, en búsqueda de aportar al
diagnóstico oportuno y tratamiento adecuado para los pacientes que padecen este
tipo de trastorno. Se deben continuar con revisiones contantes sobre este tema
para obtener más información.
Los autores declaran
que no tienen conflicto de interés en la publicación de este artículo.
No monetario.
AGRADECIMIENTO.
A la Universidad Regional
Autónoma de los Andes; por impulsar el desarrollo de la investigación.
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2022 por los autores. Este artículo es de
acceso abierto y distribuido según los términos y condiciones de la licencia
Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC
BY-NC-SA 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).