http://dx.doi.org/10.35381/s.v.v6i12.1957
Factores congénitos de los trastornos trombóticos arteriales en recién nacidos
Congenital factors of arterial thrombotic disorders in newborns
Nathaly Gabriela Veintimilla-Morales
veintimilla.41@est.ucacue.edu.ec
Universidad Católica de Cuenca, Cuenca, Cuenca
Ecuador
https://orcid.org/0000-0003-4681-5320
Karla Aspiazu-Hinostroza
Universidad Católica de Cuenca. Cuenca, Cuenca
Ecuador
https://orcid.org/0000-0002-6016-4109
Carem Francelys Prieto-Fuenmayor
Universidad Católica de Cuenca. Cuenca, Cuenca
Ecuador
https://orcid.org/0000-0002-7752-932X
Recepción: 01 de abril 2022
Revisado: 23 de mayo 2022
Aprobación: 15 de junio 2022
Publicación: 01 de julio 2022
RESUMEN
La trombosis arterial neonatal representa el 5,8% de todos los tipos de trombosis conocidos en recién nacidos, esto convierte a esta enfermedad en un punto de enfoque específico para su diagnóstico oportuno, y descifrar los factores congénitos de mayor recurrencia, se realizó una revisión sistemática PRISMA, donde se evaluaron 20 artículos de tipo observacional transversal, detallando los resultados obtenidos en cuanto al factor congénito más recurrente que en este caso es el sexo masculino, prematuridad y defectos genéticos se han mencionado además los marcadores bioquímicos y moleculares mayormente evaluados en esta muestra, demostrando que en estos casos los marcadores bioquímicos analizados con frecuencia son: antitrombina III, Proteína C y S, anticuerpos antifosfolípidos y homocisteína y como marcadores moleculares se evalúa con mayor recurrencia a: Factor V Leiden y el gen de la protrombina G20210A.
Descriptores: Trombosis arterial neonatal; mutación MTHFR; mutación factor V Leiden; Mutación G20210. (Fuente: DeCS).
ABSTRACT
Neonatal arterial thrombosis represents 5.8% of all known types of thrombosis in newborns, this makes this disease a specific point of focus for its timely diagnosis, and to decipher the congenital factors of greater recurrence, a systematic review PRISMA was performed, where 20 articles of cross-sectional observational type were evaluated, detailing the results obtained in terms of the most recurrent congenital factor which in this case is male sex, prematurity and genetic defects have also been mentioned biochemical and molecular markers mostly evaluated in this sample, showing that in these cases the biochemical markers frequently analyzed are: Antithrombin III, Protein C and S, antiphospholipid antibodies and homocysteine and as molecular markers are evaluated with greater recurrence to: Factor V Leiden and the prothrombin gene G20210A.
Descriptors: Neonatal arterial thrombosis; MTHFR mutation; leiden factor V mutation; G20210 mutation. (DeCS/MeS).
INTRODUCCIÓN
La trombosis, es una afección que se caracteriza por la formación de trombos o coágulos dentro de los vasos sanguíneos. La formación de estos coágulos obstruye la circulación normal de la sangre en el organismo 1. En el periodo neonatal, que comprende las primeras cuatro semanas de vida del recién nacido, la incidencia de trombosis es 40 veces mayor que en cualquier otra etapa del desarrollo pediátrico, sobre todo en neonatos gravemente enfermos o que precisan el uso de un catéter central 2. La causa de esta enfermedad en los recién nacidos conlleva características lábiles del sistema hemostático neonatal 3.
La trombosis neonatal (TN) es un evento grave, ya que puede causar mortalidad o resultar en morbilidad y discapacidades severas 4. Establecer criterios respecto al diagnóstico temprano y factores congénitos que conllevan el desarrollo de la enfermedad es fundamental ya que los datos disponibles son escasos. Determinar los factores que conllevan a desencadenar trombosis en niños recién nacidos posibilita en gran medida a evitar el riesgo de mortalidad por esta causa 5. Los diferentes trastornos trombóticos neonatales se clasifican en: trombosis venosas, que afectan principalmente a las extremidades, la aurícula derecha y las venas renales; estas son más frecuentes que las arteriales 3.
Según las estadísticas de nacimientos registrados en la página oficial de ‘countrymeter’, en lo que va del año hasta la presente fecha, se han registrado 134,321,923 nacimientos de seres humanos6. Esto quiere decir que aproximadamente 2,686,438 neonatos padecen o padecieron algún tipo de enfermedad trombótica en lo que va del 2021, sin embargo, de este total, únicamente el 5% de neonatos sobrellevaron la enfermedad como trombosis arterial 7. Razón por la cual el enfoque se ha direccionado a la valoración de los factores congénitos de riesgo asociados al desarrollo de trombosis arterial, a la recolección de datos referente al factor de riesgo congénito con mayor recurrencia en esta enfermedad, se actualizarán datos y métodos clínicos y moleculares para la detección precoz de este tipo de enfermedad.
Todo lo mencionado previamente es importante ya que detalla el impacto de las enfermedades trombóticas en la hemostasia del recién nacido, esto evaluará en mayor medida el riesgo de padecer esta enfermedad y coadyuvará a establecer un tratamiento óptimo. El presente artículo de revisión tiene como objetivo la evaluación sistemática de factores congénitos referente a la trombosis arterial neonatal y los medios disponibles para diagnosticar de manera temprana esta enfermedad. Diversos factores asociados a esta enfermedad han sido nombrados en varios estudios, como lo son: factores maternos, factores neonatales congénitos y factores neonatales adquiridos 4.
En Ecuador existen escasos reportes que permitan conocer datos sobre esta enfermedad, la información obtenida hasta el momento indica que por cada cien neonatos nacidos vivos, dos mueren con enfermedades tromboembólicas 5, esto lo asocian a la mala práctica al momento de la colocación de una vía central permanente, sin embargo no existen antecedentes de que a estos neonatos se les hayan realizado pruebas moleculares acerca de posibles mutaciones en sus genes o por el contrario la deficiencia de ciertas proteínas que son importantes en la coagulación de la sangre de los seres humanos.
MÉTODO
La actual revisión se reporta de acuerdo con los elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y pautas de metaanálisis (PRISMA). Este método responde a la siguiente pregunta clínica:
¿El diagnóstico de TN utilizando marcadores bioquímicos y moleculares permiten detectar la enfermedad de manera temprana?
La presente investigación, se realizó en el orden a continuación:
1. Establecer la pregunta de investigación.
2. Búsqueda de estudios relevantes en bases de datos.
3. Selección de los estudios.
4. Extracción de datos.
5. Síntesis y reporte de resultados.
Estrategia de búsqueda
La información recolectada fue tomada de las siguientes bases de datos PubMed y Science Direct. Se utilizaron operadores booleanos y palabras clave de acuerdo con cada sistema de datos.
Pregunta PEO
P: Neonatos
E: Trombosis
O: Factor de riesgo de mayor recurrencia/marcadores moleculares.
Se utilizó la siguiente sintaxis de búsqueda: “Trombosis arterial neonatal” OR “thrombosis aortic neonate” AND “thrombosis neonatal” OR “biomarker” OR “congenital factors of thrombosis” OR “arterial” AND “neonatal hemostasis”. Los artículos inicialmente identificados se almacenaron en el gestor de referencias bibliográficas Zotero, desde el cual se excluyeron los archivos que se encontraban por duplicado.
Criterios de inclusión
1. Publicaciones cuyo diseño metodológico corresponda a: Casos clínicos y estudios observacionales.
2. Estudios que evalúen o discutan el diagnóstico de trombosis en neonatos.
3. Artículos publicados desde enero del 2011 al 2021.
4. Manuscritos en español e inglés.
5. Estudios que mencionen el método diagnóstico utilizado, clínico y/o molecular, para la detección de trombosis en neonatos.
Criterios de exclusión
1. Investigaciones incompletas y fuera del campo de estudio.
2. Estudios de lactantes que sean mayores a las cuatro semanas de vida.
3. Documentos de investigación como tesis, informes, cartas al editor.
Selección de estudios y extracción de datos
1. La actual revisión se reporta de acuerdo con los elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y pautas de metaanálisis (PRISMA).
2. Revisión independiente, por parte de los autores, de títulos, resúmenes y el texto completo para su elegibilidad.
3. Extracción de datos en Microsoft Excel, con las respectivas variables (tipo de estudio, autores, fecha de publicación, población estudio, método diagnóstico utilizado, hallazgos principales, factores de riesgo inherentes al neonato).
4. Los resultados obtenidos, se han clasificado en las tablas 2, 3 y 4 respectivamente (Anexos).
De las bases de datos utilizadas para la recopilación de la información se identificaron 727 elementos relevantes para su análisis. Posteriormente se realizó una lectura de títulos y resúmenes, excluyendo 369 artículos no relevantes. De los 358 artículos sobrantes, para su lectura a texto completo, se eliminaron 338 de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión. Finalmente se incluyó un total de 20 artículos relevantes para el análisis de la revisión sistemática.
RESULTADOS
Los resultados de la búsqueda sistemática se visualizan en la figura número 1, se detalla todo el proceso de selección, inclusión y exclusión de los estudios encontrados para dicho objetivo. Se seleccionaron 20 artículos, de los cuales se extrajeron los siguientes datos: ubicación del estudio, autor, tipo estudio, año de publicación, población, sexo, edad gestacional. Los resultados se resumen en la Tabla 1 (Anexos).
En esta revisión la población de estudio incluye únicamente neonatos, en su mayoría de sexo masculino, con una edad gestacional entre 28 a 40 semanas. Los artículos seleccionados pertenecen a estudios de tipo observacional transversal. Se nombra de manera específica los resultados referentes a marcadores bioquímicos y moleculares utilizados en el diagnóstico temprano de trombosis arterial en recién nacidos, del mismo modo se nombran los factores congénitos que coadyuvan al desarrollo de esta enfermedad (tabla 2) (Anexos).
Marcadores bioquímicos
En la tabla 2, se detallan los marcadores bioquímicos de uso diagnóstico para trombosis arterial neonatal, en los estudios analizados los marcadores de mayor recurrencia hacen referencia a Antitrombina III, Proteína C y S, anticuerpos antifosfolípidos y homocisteína. De los veinte artículos, únicamente siete artículos presentaban valores alterados para los indicadores valorados 12 14 16 19 20 24
Marcadores Moleculares
Los marcadores moleculares que se han evaluado en la presente revisión, abarcan en detalle en la tabla 2, de los veinte artículos seleccionados seis artículos no contienen ningún tipo de prueba que revelé el diagnóstico de marcadores moleculares 12 14 15 20 23 24. La tabla 2, muestra además que los marcadores moleculares que son evaluados con mayor frecuencia en casos de trombosis neonatal arterial son: Factor V Leiden y el gen de la protrombina G20210. En menor proporción se han analizado: gen MTHFR, PAI, TAFI, TGA Y C677T
Respecto a la sensibilidad y especificidad de estos marcadores, no se ha incluido en los estudios de manera explícita estos valores, se recalca que solo el estudio número 4 11, contiene marcadores moleculares con un 99% de sensibilidad, a la vez es importante señalar que estos marcadores moleculares son pronósticos al desarrollo de trombosis arterial neonatal. En el artículo número 4 11, el estudio llevado a cabo ha interpretado estos tres marcadores moleculares en base a su sensibilidad de la siguiente manera: En presencia de al menos 1 biomarcador anormal la probabilidad de predecir trombosis es igual o superior al 15% (IC: 2% a 43%), la probabilidad de desarrollar un evento trombótico arterial en neonatos luego de una cirugía cardíaca es de más del 50 % (IC: 10 % a 95 %) cuando se combinan 2 variables significativas, y alcanza el 95 % (IC: 75 % a 99 %) cuando están los 3 biomarcadores (TGA, TAFI y PAI-1) 11.
Factores de riesgo
Para la clasificación de los factores de riesgo se ha tomado como referencia la tabla 1 y 2, los factores de riesgo se clasifican como factores de riesgo congénitos y factores de riesgo adquiridos, se detallan en la tabla 3. (Anexos).
Factores de riesgo congénitos
Los factores de riesgo congénitos encontrados en estos estudios, son:
1. Sexo masculino, de los 20 estudios analizados, el número de la población total es de 102 recién nacidos; de los cuales 35 son de sexo femenino (34,31%) y 67 (65,68%) de sexo masculino. Aun así, es necesario realizar mayores investigaciones para definir claramente el sexo como un riesgo relacionado.
2. Prematuridad: Dentro de los factores de riesgo asociados en algunos estudios, se nombra la prematuridad; sin embargo, en esta revisión se evidencia que más de la mitad de los casos analizados, pertenecen a recién nacidos llegados a término.
3. Deficiencia de inhibidores: En el análisis únicamente se encontró que un estudio hace referencia a niveles bajo en la proteína S, el artículo número 8 15.
4. Defectos genéticos: Mutaciones en los genes G20210A, V Leiden, MTHFR heterocigota, C6771 heterocigota, ATBp3 homocigota; han sido las únicas pruebas realizadas y de manera individual para cada caso, no ha sido común encontrar este tipo de marcadores moleculares en la totalidad de los artículos analizados.
Tomando en cuenta los resultados de cada artículo, se nombra en este análisis como factores congénitos de mayor recurrencia al sexo masculino, prematuridad, dímero D elevado y en menor proporción mutaciones en genes específicos.
Factores de riesgo adquiridos
De manera general se ha destacado como factor adquirido de mayor recurrencia a deshidratación, infecciones y en menor proporción a dispositivos de acceso venoso central. Se los detalla de manera breve puesto que el objetivo de esta revisión se centra en descifrar los factores de riesgo congénitos.
Calidad metodológica de los estudios
La tabla 4 (Anexos), corresponde a la valoración de riesgo de sesgo. La valoración de cada ítem respecto al riesgo de sesgo de la calidad metodológica de los artículos de esta revisión se presenta como porcentajes; además se muestra un resumen de riesgo de sesgo basado en las pautas establecidas en la herramienta Quadas-2 para cada estudio incluido, se observa en color verde para bajo riesgo de sesgo, amarillo para riesgo incierto de sesgo y rojo para alto riesgo de sesgo. Tomando en cuenta los resultados obtenidos por la herramienta QUADAS-2, se observa que los veinte estudios tienen bajo riesgo de sesgo, es así que se determina que son estudios confiables y de alta calidad.
DISCUSIÓN
La presente revisión sistemática, proporciona información disponible sobre los indicadores diagnósticos, método diagnóstico y factores de riesgo congénitos en el caso de trombosis arterial neonatal. Se ha mencionado de manera reiterada que los recién nacidos tienen un mayor riesgo de padecer trombosis en comparación a niños en edad pediátrica en general 28, sin embargo, algunos autores han señalado que la trombosis arterial en neonatos representa únicamente el 5,18% del total de todos los tipos de trombosis conocidos 29.
Un eficaz y oportuno diagnóstico de esta enfermedad puede en gran medida mejorar la calidad de vida del paciente y evitar secuelas o en los peores casos la muerte del recién nacido. La etiología de este tipo de trombosis aún no es clara ya que algunos artículos sugieren que la trombosis arterial neonatal sin una causa aparente, es un evento raro 15 18 lo que debería conducir a la evaluación de trombosis congénita, ya que esto puede elevar el riesgo de eventos tromboembólicos 18.
Puesto que los síntomas no son claros, eventualmente podrían simular otros trastornos muy diferentes, como la coartación de la aorta. Las complicaciones agudas o trombosis arterial pueden incluir hipertensión renal, necrosis intestinal y gangrena periférica, según sea la localización 18. En los resultados se ha evidenciado de manera individual a marcadores bioquímicos y marcadores moleculares, siendo en esta revisión más evidentes o mayormente evaluados los marcadores bioquímicos tabla 2, los marcadores bioquímicos de mayor recurrencia en la evaluación han sido Antitrombina III, en los estudios evaluados este marcador se encontraba dentro de los rangos normales a excepción del artículo 13 20 que a pesar de encontrarse en niveles bajos, se atribuyó como factor desencadenante de la enfermedad a un dispositivo de acceso venoso central (CVAD).
En el caso de la proteína C en todos los análisis este marcador se encontró dentro del rango normal, menos en el artículo 17 24 donde se acompaña de la deficiencia de otros inhibidores y en el artículo 11 18 donde va de la mano con una mutación, es así que un resultado normal de esta proteína no se puede evidenciar como único marcador fiable para descartar el diagnóstico de trombosis arterial, en otros casos de trombosis quizá sea un indicador eficaz ya que la literatura explica que la deficiencia de proteína C es poco común y cuando esta se llega a manifestar, su deficiencia produce trombosis vascular 30.
Respecto a los artículos donde se evaluó a la proteína S, en el estudio número 8 15 se muestra un resultado anormal con niveles bajos de esta proteína, a pesar de este resultado el estudio se inclina a que la causa del desarrollo de la enfermedad se debe a la combinación del factor congénito como la deficiencia de proteína S y también a un factor adquirido como lo es la deshidratación; la proteína S juega un rol fundamental debido a que la proteína S está dotada de propiedades anticoagulantes, por tanto; su déficit se asocia a un estado de hipercoagulabilidad 15.
En el caso de la evaluación de anticuerpos antifosfolípidos no se encontraron resultados alterados en los 20 artículos estudiados, podría deberse a que este indicador no es exclusivo para el diagnóstico de trombosis arterial neonatal, ya que el síndrome antifosfolípido puede causar trombosis en cualquier órgano 31.
En los análisis respecto a la evaluación de homocisteína, únicamente el artículo 14 21 se encontraba con el valor elevado 25,5 umol/L, aun así la causa del desarrollo de trombosis neonatal no fue determinado; estudios advierten que el exceso de homocisteína plasmática se asocia a un riesgo aumentado de enfermedad coronaria, vascular cerebral y periférica, independientemente de otros factores de riesgo convencionales, aunque la homocisteína interactúa con otros factores aterogénicos 32.
Por otro lado, en la evaluación de marcadores moleculares independientemente de marcadores bioquímicos; esta revisión sugiere que en el caso de la mutación del gen de la protrombina G20210A heterocigoto, el riesgo de trombosis en los portadores de esta mutación es moderado 33 y no hay mayor evidencia de relación entre dicha mutación y eventos trombóticos en el período neonatal; sin embargo, se ha asociado a trombosis arterial neonatal cuando existe un segundo defecto genético o a un factor de riesgo adquirido, tal como la existencia de valores elevados de hematocrito como es el caso en concreto. En este artículo se explica que la policitemia se define como la presencia de un hematocrito venoso mayor o igual del 65% o una hemoglobina mayor de 22 g/dl y se considera un factor de riesgo de trombosis arterial 16.
En la mayoría de los artículos se ha evaluado el factor V Leiden, pero el único resultado positivo frente a este indicador lo resalta el artículo 11 18, podría deberse a que no es un indicador específico para evaluar y diagnosticar trombosis arterial neonatal, la mutación es un trastorno genético caracterizado por una respuesta anticoagulante deficiente a la proteína C activada y un mayor riesgo de tromboembolismo venoso 34.
En un mismo estudio encontramos un polimorfismo entre MTHFR y C677T heterocigosis, en este caso (artículo 15) 22, no se incluyó la causa aparente del desarrollo de la enfermedad, sin embargo, varios estudios mencionan que los polimorfismos del gen MTHFR podrían afectar la actividad de la enzima 35. El polimorfismo C677T se ha asociado con un aumento de homocisteína 36, pero en esta ocasión no se ha obtenido datos que reflejen el valor normal o anormal de homocisteína en sangre.
En cuanto al factor congénito de mayor recurrencia, en esta revisión se da protagonismo al sexo masculino, la prematuridad, deficiencia de inhibidores y mutaciones genéticas. Varios autores sugieren que la razón del predominio masculino sigue sin estar clara; se puede especular que es una diferencia relacionada con el sexo en la perfusión renal, o una expresión de polimorfismos genéticos de citocinas inflamatorias procoagulantes 37.
Aunque no ha sido parte de los objetivos planteados, se evidencia además que el método diagnóstico para trombosis arterial neonatal se da por ecografía, los marcadores mencionados son coadyuvantes para encontrar la causa aparente del desarrollo de la enfermedad.
CONCLUSIONES
Se debe tomar en cuenta los estudios de marcadores moleculares que faciliten en este caso el diagnóstico precoz de trombosis arterial en recién nacidos, pese a que existen algunos marcadores bioquímicos siendo los comúnmente usados como Antitrombina III y Proteína S, se deben evaluar de manera conjunta con los marcadores moleculares especialmente el gen de la protrombina G20210A y homocisteína MTHFR debido a que la mayoría de los casos de trombosis de trastornos arteriales neonatales están relacionados con un déficit hereditario de coagulación esporádico.
También se debe tomar en cuenta que para el desencadenamiento de la enfermedad no solo es necesario encontrar factores de riesgo congénitos, también se deben denotar a los factores de riesgo adquiridos, ya que específicamente trombosis arterial neonatal es una enfermedad poco frecuente y así mismo poco estudiada. El factor de riesgo congénito de mayor recurrencia en estos estudios hace referencia al sexo masculino, prematuridad y mutaciones genéticas.
CONFLICTO DE INTERÉS
Los Autores declaran que no tienen conflicto de interés en la publicación de este artículo.
FINANCIAMIENTO
Autofinanciado.
AGRADECIMIENTO
A la Unidad Académica de Posgrados de la Universidad Católica de Cuenca por el apoyo permanente a los procesos investigativos.
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2022 por los autores. Este artículo es de acceso abierto y distribuido según los términos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).
